Degenerative Myelopathie (DM) und das

Histologische DM-Netzwerk der drei VDH-Vereine

Die Arbeitsgruppe DM (aus Vertreter:innen von RZV, HZD und HC) klärt über ein Krankheitsbild auf, das immer mehr Hundeliebhaber beschäftigt: die beim Hovawart zum Glück sehr seltene Degenerative Myelopathie (DM). Der aktuelle Stand der Forschung und die Hilfe, die das histologische DM-Netzwerk den Besitzern der betroffenen Hunde anbieten kann, und die Motivation und Ziele des histologischen DM-Netzwerks werden vorgestellt.

Wie verläuft die Erkrankung?

Erste Symptome der DM treten in der Regel im höheren Alter auf, etwa ab dem achten Lebensjahr. Zuerst sind die Pfoten der Hinterläufe betroffen: Die normalen Rückstellreflexe beim Laufen gehen verloren, so dass die Pfote(n) beim Auffußen nicht mehr automatisch mit den Ballen nach unten aufgesetzt werden, sondern bisweilen nur mit den Zehenspitzen oder der Pfotenoberseite, was zum Laufbild des „Überkötens“ führt. Diese Krankheitsanzeichen entsprechen den Frühsymptomen einer ALS-Erkrankung (amyotrophe Lateralsklerose) beim Menschen, die in den meisten Fällen ebenfalls mit dem Verlust der Fußreflexe beginnt. Die Hinterhand des betroffenen Hundes wird zunehmend instabil, es treten immer mehr Lähmungserscheinungen auf. 

Unheilbare Erkrankung

Die meisten Hovawart-Besitzer lassen ihren an DM erkrankten Hund im Stadium der Hinterhandlähmung vom Tierarzt erlösen. Nach den bisherigen Erkenntnissen ist die fortschreitende DM-Erkrankung für den Hund offensichtlich nicht mit Schmerzen verbunden, da auch die Schmerz-Reizleitung verloren geht. Die Lebensqualität des gelähmten Hovawarts wird aber natürlich trotzdem stetig schlechter, so dass dem geliebten Gefährten das Schlimmste durch Einschläfern erspart werden kann. 

Es gibt keine kausale Therapie, die Ursache der DM kann also nicht behoben werden. DM ist nicht heilbar! Die Erkrankung führt immer zum Tod des Hundes. Die Diagnose DM lässt sich nur nach dem Ableben des vierbeinigen Patienten durch eine Gewebe-Untersuchung im Labor (Histologie) sichern. Wichtig: Alle am lebenden Hund möglichen Untersuchungsmethoden können zwar Hinweise auf DM ergeben, erlauben aber keine eindeutig gesicherte Diagnose.

Was ist eine Myelopathie?

Myelopathie bezeichnet, kurz gesagt, den Abbau von Myelin durch eine (degenerative) Erkrankung. Was aber ist Myelin und welche Funktion hat es? Myelin ist eine fettreiche Substanz, die von besonderen Zellen gebildet wird, und die in mehrfachen Wickellagen um Nervenfasern herumwächst. Sie hat die physikalische Funktion einer elektrischen Isolierung der Nervenfasern gegenüber dem Umgebungsmilieu. U.a. schützen sogenannte Superoxiddismutasen diese Isolierhüllen vor der Zerstörung durch stets im Körper vorhandene freie Radikale. 

Achtung, jetzt kommt ein komplizierter Satz: Die Superoxiddismutase 1 (SOD1) ist ein hoch wirksamer Radikalfänger, der die Radikale zunächst in Wasserstoffperoxid (H2O2) umwandelt, welches dann von der Glutathionperoxidase weiter zu völlig harmlosem Wasser abgebaut wird. 

Zwei Mutationen beim Hund

Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursache der ALS beim Menschen konnten bereits 160 Mutationen des SOD1-Gens erkannt werden. Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursachen für DM beim Hund wurden bisher zwei Mutationen des SOD1-Gens (SOD1:c.118G>A und SOD1:c.52A>T) identifiziert (Awano et al. 2009). Die Mutation SOD1:c.118G>A tauscht eine einzige Base Guanin (G) gegen Adenin (A) aus und die Mutation SOD1:c.52A>T ein Adenin (A) gegen ein Thyrosin (T). Wenn das SOD1 seine Funktion verliert und weitere Radikalfänger (z.B. SOD2) versagen, ist das Myelin den Angriffen von Radikalen schutzlos ausgesetzt. Es wird daher zersetzt (im Rückenmark zuerst im unteren Ende der Brustwirbelsäule und am Anfang der Lendenwirbelsäule). Durch die fehlende Isolierung gehen die Nervenfasern selbst zugrunde.

(Wie) wird DM vererbt?

Ob die oben beschriebene Punktmutation des SOD1 Erbgutes bei reinerbigen Trägern der mutierten Form (autosomal rezessiver Erbgang) ausreicht, um die Radikalfängerfunktion derartig zu beeinträchtigen, dass die Erkrankung zum Ausbruch kommt, muss nach den bis jetzt vorliegenden Ergebnissen und Erfahrungen bezweifelt werden. Weitere oder auch ganz andere Faktoren müssen offensichtlich dazu kommen, damit die Erkrankung auftritt.

In einigen Hovawart-Linien konnten in der Vergangenheit familiäre Häufungen der DM beobachtet werden, was für eine Vererbung der Krankheitsanlage(n) spricht. Für die Mutation SOD1:c.118G>A ist seit einigen Jahren ein Gentest verfügbar, der bisher schon weltweit u.a. zur Sondierung der Häufigkeit dieser Mutation bei verschiedenen Hunderassen bzw. Mischlingen genutzt wurde. 

Im Jahr 2009 wurde der entsprechende Gentest als Patent in den USA angemeldet, mit diesem Gentest kann die Mutation auf dem SOD1 Gen nachgewiesen werden, die für das Entstehen der Erkrankung mitverantwortlich ist. Das Patent wurde nach der Patenterteilung in den USA, ebenfalls in Europa angemeldet.

Die größte Studie zur SOD1-Mutation wurde in den USA an der Columbia University durchgeführt (Zeng et al. 2014). Diese hat die Veranlagung zur SOD1-Mutation an 35.359 Hunden (222 Hunderassen und Mixe) getestet und die Mutation SOD1:c.118G>A in 149 Hunderassen und in Mischlingen gefunden, während die Mutation SOD1:c.52A>T ausschließlich beim Berner Sennenhund nachweisbar war.

In der HZD wurde ab 2013 ein Test auf freiwilliger Basis empfohlen, es wurde aber festgestellt das dieses nicht ausreichte. Nachdem der Gentest auch für die Rasse Hovawart validiert worden war, hat sich die HZD entschieden ab September 2017 alle Tiere, die in unserem Verein für die Zucht eingesetzt werden sollen, einem solchen Gentest zu unterziehen. Seitdem wird in der HZD ausschließlich so angepaart, dass keine Hunde mit einer doppelten Erbanlage für DM gezüchtet werden.

In der HZD wurde ab 2013 ein Test auf freiwilliger Basis empfohlen, es wurde aber festgestellt das dieses nicht ausreichte. Nachdem der Gentest auch für die Rasse Hovawart validiert worden war, hat sich die HZD entschieden ab September 2017 alle Tiere, die in unserem Verein für die Zucht eingesetzt werden sollen, einem solchen Gentest zu unterziehen. Seitdem wird in der HZD ausschließlich so angepaart, dass keine Hunde mit einer doppelten Erbanlage für DM gezüchtet werden.

SOD1 allein „reicht” nicht

Alle Studien weisen derzeit darauf hin, dass das Vorliegen der Mutation SOD1:c.118G>A homozygot auf beiden Allelen (A/A) alleine nicht zur Ausprägung von Krankheitssymptomen führt (unvollständige Penetranz). Mindestens ein weiteres modifizierendes genetisches Merkmal muss offensichtlich zusätzlich vorhanden sein, damit es phänotypisch zur Erkrankung kommt und DM-Symptome am Hund auftreten. Die einzige bisher verfügbare Studie zur Frage des Zusammenhangs von homozygoter SOD1-Mutation (A/A) und Auftreten von DM-Symptomen bzw. dem Sterben an der DM-Erkrankung weist auf eine Penetranz von 11% hin (Preisinger & Jacobs 2016). Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass 89% der Tiere mit homozygoten A/A-Anlagen NICHT an DM erkranken.

Es gibt bereits einige Untersuchungen an Populations-repräsentativen Stichproben von Hovawart-Populationen zur Allelfrequenz der SOD1:c.118G>A Mutation (Club Français du Hovawart, Gentilini/HCI 2016, Preisinger & Jacobs 2016). Im Mittel ergeben sich Genotyp-Anteile der Varianten (G/G) von 45%, (G/A) von 45% und (A/A) von 10%. Somit ist aus 10% Anlagen-Typ (A/A) und davon wiederum 11% Penetranz derzeit mit einer Belastung von etwa 1,1% der Hovawartpopulation für die phänotypische Ausprägung einer DM zu rechnen. 

Im Jahr 2016 wurde von Ivansson et al. eine erste Studie vorgestellt, die ein Kandidaten-Gen als Modifikator für die SOD1 A/A-Veranlagung auf Chromosom 25 des Hundegenoms identifizierte. Beim Welsh Corgi Pembroke senkte die Ausprägung dieses zusätzlichen Gens ganz wesentlich das Lebensalter beim Auftreten der ersten DM-Symptome und damit auch das Sterbealter (Ivansson et al. 2016). Mit anderen Worten: Das Zusatzgen sorgt beim Corgi dafür, dass seine Träger früher erkranken und früher sterben.

Das histologische DM-Netzwerk

Insgesamt fehlen Untersuchungen, die genetische Informationen mit der nur nach dem Tod per Gewebeuntersuchung des Rückenmarks feststellbaren Diagnose DM in Zusammenhang bringen. Nach wie vor stehen viel zu viele Verdachtsfälle in den Hovawart-Zuchtdatenbanken mit dem Vermerk "Symptome DM", der oftmals direkt als Todesursache gelesen und verstanden wird. Die wahre DM-Erkrankungsrate, mit der die Hovawart-Population belastet ist, lässt sich daraus überhaupt nicht ableiten. Um eine echte Abschätzung der DM-Erkrankungsrate vornehmen zu können, müssen gesicherte Diagnosen vorliegen, die insbesondere durch die histologische Untersuchung von Rückenmarkspräparaten der verstorbenen Tiere gestellt werden. Um dies zu fördern, wurde das histologische DM-Netzwerk gegründet. 

Für den Zugang zur notwendigen Gewebeuntersuchung des verstorbenen Hundes benötigen wir Ihre Hilfe.

Die Mitglieder der Arbeitsgruppe stehen den Hundebesitzern persönlich zur Seite. Sie  klären in Gesprächen auf, helfen bei der Planung und auch beim Transport.

Wie muss man sich den Ablauf der Untersuchung vorstellen?

Besteht der Verdacht auf eine DM arbeitet die Gruppe eng mit dem Besitzer des Hundes zusammen. Es wird eine möglichst nahe am Wohnort des Hundes liegende Klinik mit Pathologie kontaktiert und alle notwendigen Schritte im Vorfeld besprochen. Blutproben werden zu Laboklin und an die Universität in Bologna geschickt, um den SOD1-Status festzustellen. Wenn die Euthanasie nicht mehr zu vermeiden ist, werden Termine abgestimmt und der Hund darf im günstigsten Fall zu Hause oder in der Einrichtung mit angeschlossener Pathologie eingeschläfert werden. Wenn das erfolgt ist und der Besitzer sich verabschiedet hat, wird für der Hundekörper (wenn es der Besitzer wünscht) von einem Mitglied der Gruppe entgegengenommen und zur verabredeten Einrichtung gefahren. (Dies gilt in jedem Fall für HZD-Hunde, auf Nachfrage möglicherweise auch für RZV- und HC-Hunde.) Das Zeitfenster für diese Überführung ist klein weshalb alles gut vorbereitet sein muss.

In der ausführenden Pathologie werden ausschließlich die notwendigen Gewebeproben entnommen. Nur wenn die Proben keinen Aufschluss über die Ursache der Lahmheit geben, können weiterführende Untersuchungen erfolgen, um eine Diagnose zu erhalten.

Es ist der Gruppe ein Anliegen, den Hundebesitzer bei diesem traurigen Verfahren zu stützen und alle Abläufe würdig und ruhig zu begleiten. Die Kosten für Transport, histologische Untersuchung und eine Kremierung übernimmt in der HZD bis auf weiteres der Verein. Im RZV und HC müssten (anteilige) Kostenübernahmen durch den Verein jeweils individuelle abgeklärt werden.

Eine Zusammenarbeit mit der Universität Bologna ist etabliert. In Bologna wird eine Laboklin-unabhängige genetische Untersuchung des SOD1-Erbgutes vorgenommen. Der laborleiter Prof. Dr. Fabio Gentilini ist selber Hovawart-Besitzer und Mitglied des italienischen Hovawart-Clubs. Aus seiner Arbeitsgruppe kam der Nachweis falsch-positiver Ergebnisse des u.a. in Bern jahrelang angewandten SOD1-Gentests. 

Befürchten Sie, dass Ihr Hund an DM erkrankt sein könnte, wenden Sie sich gerne an die Mitglieder der Arbeitsgruppe, damit Sie gemeinsam beraten können ob Sie sich dafür entscheiden könnten, den Hund nach seinem Tode  für die notwendigen Untersuchungen zur Verfügung zu stellen.

 

Birgit Abramowski (HZD)

Reinhard de Buhr (HZD)

Iris Doktor (HZD)

Peter Hamann (HZD)

Dr. Jens Kerl

Christiane Kremser (HZD)

Alexandra Rickens (HZD)

Kerstin Tiemann (RZV)

Dr. med. vet. Claudia Veit (RZV)

Literatur und Quellen

Awano T, Johnson GS, Wade CM, Katz ML, Johnson GC, Taylor JF, Perloski M, Biagi T, Baranowska I, Long S, March PA, Olby NJ, Shelton GD, Khan S, O’Brien DP, Lindblad-Toh K, Coates JR.

Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:2794–2799. [PubMed: 19188595]
http://www.pnas.org/content/106/8/2794.full.pdf?with-ds=yes

Zeng R., Coates J.R., Johnson G.C., Hansen L., Awano T., Kolicheski A., Ivansson E., Perloski M., Lindblad-Toh K., O'Brien D.P., Guo J., Katz M.L., Johnson G.S.
Breed Distribution of SOD1 Alleles Previously Associated with Canine Degenerative
Myelopathy. J Vet Intern Med 2014, 28: 515–521. doi:10.1111/jvim.12317
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvim.12317/epdf

Preisinger Eva, Jacobs Sabine.

Degenerative Myelopathie.

Der Hovawart (Vereinszeitung des Rassezuchtvereins für Hovawart-Hunde e.V.) 09/2016, 8-9

Club Français du Hovawart

(Öffentliche Datenbank von Gesundheitsuntersuchungen) http://www.hovawart.fr/spip.php?article108

 

Gentilini Fabio, Turba Maria Elena, Rombolà Elisabetta. Il Progetto Nebbia - Racconti e Risvolti,

www.hovawart.it 2016

http://www.hovawart.it/joomla/progetto-nebbia/166-il-progetto-nebbia-raccontie-risvolti

Ivansson Emma L., Megquier Kate, Kozyrev Sergey V., Murén Eva, Baranowska Körberg Izabella, Swofford Ross, Koltookian Michele, Tonomura Noriko, Zeng Rong, Kolicheski Ana L., Hansen Liz, Katz Martin L., Johnson Gayle C., Johnson Gary S., Coates Joan R., Lindblad-Toh Kerstin.

Variants within the SP110 nuclear body protein modify risk of canine degenerative myelopathy. PNAS 2016 113: E3091-E3100. http://www.pnas.org/content/113/22/E3091.full.pdf?with-ds=yes

 

Heydeck D, Manz E. Gentests in der Hundezucht. Der Jagdgebrauchshund 4/2019, 6-9.