Stellungnahme des HOVAWART-CLUB e.V.

zur Erbkrankheit „Degenerative Myelopathie” (DM)

Erbkrankheit im Visier

Der Hovawart-Club e.V. klärt über ein Krankheitsbild auf, das immer mehr Hundeliebhaber beschäftigt: die beim Hovawart zum Glück immer noch sehr seltene Degenerative Myelopathie (DM). Ein Überblick über den heutigen Stand der Forschung und mögliche Zuchtstrategien zur DM-Bekämpfung von HC-Zuchtbeirat Dr. Jens Kerl.

Wie verläuft die Erkrankung? Erste Symptome der DM treten in der Regel im höheren Alter auf, etwa ab dem achten Lebensjahr. Zuerst sind die Pfoten der Hinterläufe betroffen: Die normalen Rückstellreflexe beim Laufen gehen verloren, so dass die Pfote(n) beim Auffußen nicht mehr automatisch mit den Ballen nach unten aufgesetzt werden, sondern bisweilen nur mit den Zehenspitzen oder der Pfotenoberseite, was zum Laufbild des „Überkötens“ führt. Diese Krankheitsanzeichen entsprechen den Frühsymptomen einer ALS-Erkrankung (amyotrophe Lateralsklerose) beim Menschen, die in den meisten Fällen ebenfalls mit dem Verlust der Fußreflexe beginnt. Die Hinterhand des betroffenen Hundes wird zunehmend instabil, es treten immer mehr Lähmungserscheinungen auf.
Die meisten Hovawart-Besitzer lassen ihren an DM erkrankten Hund im Stadium der Hinterhandlähmung vom Tierarzt erlösen. Nach den bisherigen Erkenntnissen ist die fortschreitende DM-Erkrankung für den Hund offensichtlich nicht mit Schmerzen verbunden, da auch die Schmerz-Reizleitung verloren geht. Die Lebensqualität des gelähmten Hovawarts wird aber natürlich trotzdem stetig schlechter, so dass dem geliebten Gefährten das Schlimmste durch Einschläfern erspart werden kann.
Es gibt keine kausale Therapie, die Ursache der DM kann also nicht behoben werden. DM ist nicht heilbar! Die Erkrankung führt immer zum Tod des Hundes. Die Diagnose DM lässt sich nur nach dem Ableben des vierbeinigen Patienten durch eine Gewebe-Untersuchung im Labor (Histologie) sichern. Alle am lebenden Hund möglichen Untersuchungsmethoden können Hinweise auf DM ergeben, erlauben aber keine eindeutig gesicherte Diagnose.


Was ist Myelopathie?

Myelopathie bezeichnet, kurz gesagt, den Abbau von Myelin durch eine (degenerative) Erkrankung. Was aber ist Myelin und welche Funktion hat es? Myelin ist eine fettreiche Substanz, die von besonderen Zellen gebildet wird, und die in mehrfachen Wickellagen um Nervenfasern herumwächst. Sie hat die physikalische Funktion einer elektrischen Isolierung der Nervenfasern gegenüber dem Umgebungsmilieu. U.a. schützen sogenannte Superoxiddismutasen diese Isolierhüllen vor der Zerstörung durch stets im Körper vorhandene freie Radikale.
Achtung, jetzt kommt ein komplizierter Satz: Die Superoxiddismutase 1 (SOD1) ist ein hoch wirksamer Radikalfänger, der die Radikale zunächst in Wasserstoffperoxid (H2O2) umwandelt, welches dann von der Glutathionperoxidase weiter zu völlig harmlosem Wasser abgebaut wird.
Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursache der ALS beim Menschen konnten bereits 160 Mutationen des SOD1-Gens erkannt werden. Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursachen für DM beim Hund wurden bisher zwei Mutationen des SOD1-Gens (SOD1:c.118G>A und SOD1:c.52A>T) identifiziert (Awano et al. 2009). Die Mutation SOD1:c.118G>A tauscht eine einzige Base Guanin (G) gegen Adenin (A) aus und die Mutation SOD1:c.52A>T ein Adenin (A) gegen ein Thyrosin (T). Bei reinerbigen Trägern der mutierten Form (autosomal rezessiver Erbgang) kann das SOD1 seine Funktion verlieren und das Myelin ist den Angriffen von Radikalen schutzlos ausgesetzt. Es wird daher zersetzt (im Rückenmark zuerst im unteren Ende der Brustwirbelsäule und am Anfang der Lendenwirbelsäule). Durch die fehlende Isolierung gehen die Nervenfasern selbst zugrunde.


(Wie) wird DM vererbt?

In einigen Hovawart-Linien konnten in der Vergangenheit familiäre Häufungen der DM beobachtet werden, was für eine Vererbung der Krankheitsanlage(n) spricht. Für die Mutation SOD1:c.118G>A ist seit einigen Jahren ein Gentest verfügbar, der bisher schon weltweit u.a. zur Sondierung der Häufigkeit dieser Mutation bei verschiedenen Hunderassen bzw. Mischlingen genutzt wurde. Die größte Studie dazu wurde in den USA an der Columbia University durchgeführt (Zeng et al. 2014). Diese hat die Veranlagung zur SOD1-Mutation an 35.359 Hunden (222 Hunderassen und Mixe) getestet und die Mutation SOD1:c.118G>A in 149 Hunderassen und in Mischlingen gefunden, während die Mutation SOD1:c.52A>T ausschließlich beim Berner Sennenhund nachweisbar war.
Alle Studien weisen derzeit darauf hin, dass das Vorliegen der Mutation SOD1:c.118G>A homozygot auf beiden Allelen (A/A) alleine nicht zur Ausprägung von Krankheitssymptomen führt (unvollständige Penetranz). Mindestens ein weiteres modifizierendes genetisches Merkmal muss offensichtlich zusätzlich vorhanden sein, damit es phänotypisch zur Erkrankung kommt und DM-Symptome am Hund auftreten. Die einzige bisher verfügbare Studie zur Frage des Zusammenhangs von homozygoter SOD1-Mutation (A/A) und Auftreten von DM-Symptomen bzw. dem Sterben an der DM-Erkrankung weist auf eine Penetranz von 11% hin (Preisinger & Jacobs 2016). Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass 89% der Tiere mit homozygoten A/A-Anlagen NICHT an DM erkranken.
Es gibt bereits einige Untersuchungen an Populations-repräsentativen Stichproben von Hovawart-Populationen zur Allelfrequenz der SOD1:c.118G>A Mutation (Club Français du Hovawart, Gentilini/HCI 2016, Preisinger & Jacobs 2016). Im Mittel ergeben sich Genotyp-Anteile der Varianten (G/G) von 45%, (G/A) von 45% und (A/A) von 10%. Somit ist aus 10% Anlagen-Typ (A/A) und davon wiederum 11% Penetranz derzeit mit einer Belastung von etwa 1,1% der Hovawartpopulation für die phänotypische Ausprägung einer DM zu rechnen.
Im Jahr 2016 wurde von Ivansson et al. eine erste Studie vorgestellt, die ein Kandidaten-Gen als Modifikator für die SOD1 A/A-Veranlagung auf Chromosom 25 des Hundegenoms identifizierte. Beim Welsh Corgi Pembroke senkte die Ausprägung dieses zusätzlichen Gens ganz wesentlich das Lebensalter beim Auftreten der ersten DM-Symptome und damit auch das Sterbealter (Ivansson et al. 2016). Mit anderen Worten: Das Zusatzgen sorgt beim Corgi dafür, dass seine Träger früher erkranken und früher sterben.


Züchterische Maßnahmen im HC

Der Hovawart-Club e.V. verpflichtet sich in seiner Zuchtordnung, Erbkrankheiten zu bekämpfen. Im Fall der DM ist der Erbgang derzeit allerdings noch nicht vollständig bekannt (s.o.), so dass der HC momentan seinen Züchter/inne/n und Deckrüdenbesitzer/inne/n die Empfehlung ausspricht, den Test auf Anlagen der SOD1-Mutation durchführen zu lassen. Der von der Firma Laboklin für Europa patentierte Test auf die Mutation SOD1:c.118G>A kann offensichtlich einen Teil der genetischen Information, die zur Ausprägung einer DM-Erkrankung führt, aufklären. Nach der derzeitigen Studienlage besteht das höchste Erkrankungsrisiko für Tiere mit der homozygoten Anlage des mutierten SOD1-Gens (A/A). Zeng et al. (2014) konnten an 168 histologisch gesicherten DM-Fällen zeigen, dass davon 93,5% die SOD1-Allelkombination (A/A) hatten, 5,4% die Kombination (G/A) und 1,2% die Kombination (G/G).
Was ist also züchterisch zu tun? Ohne die Zuchtgrundlage zu stark einzuschränken, können aufgrund ihrer SOD1-Testergebnisse nun Zuchttiere gezielt so verpaart werden, dass ein Zusammentreffen von zwei Allelen des Typs (A) in ihren Nachkommen verhindert wird. Auf diese Weise wird Generation für Generation die Allelfrequenz der SOD1:c.118G>A Mutation effektiv und schnellstmöglich gesenkt. Mit dieser Zuchtstrategie lässt sich das DM-Erkrankungsrisiko in der Hovawart-Population des HC künftig deutlich verringern. Was bei allem Bemühen um die Bekämpfung diese Erbkrankheit aber nicht vergessen werden darf: Schon heute kommt DM nur äußerst selten bei Hovawarten aus dem HC vor.

Dr. Jens Kerl
Zuchtbeirat Hovawart-Club e.V.
für den Vorstand des Hovawart-Club e.V.

Literatur und Quellen

Awano T, Johnson GS, Wade CM, Katz ML, Johnson GC, Taylor JF, Perloski M, Biagi T, Baranowska I, Long S, March PA, Olby NJ, Shelton GD, Khan S, O’Brien DP, Lindblad-Toh K, Coates JR.

Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:2794–2799. [PubMed: 19188595]
http://www.pnas.org/content/106/8/2794.full.pdf?with-ds=yes

Zeng R., Coates J.R., Johnson G.C., Hansen L., Awano T., Kolicheski A., Ivansson E., Perloski M., Lindblad-Toh K., O'Brien D.P., Guo J., Katz M.L., Johnson G.S.
Breed Distribution of SOD1 Alleles Previously Associated with Canine Degenerative
Myelopathy. J Vet Intern Med 2014, 28: 515–521. doi:10.1111/jvim.12317
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvim.12317/epdf

Preisinger Eva, Jacobs Sabine.

Degenerative Myelopathie. Der Hovawart (Vereinszeitung des Rassezuchtvereins für Hovawart-Hunde e.V.) 09/2016, 8-9

Club Français du Hovawart

(Öffentliche Datenbank von Gesundheitsuntersuchungen) http://www.hovawart.fr/spip.php?article108

 

Gentilini Fabio, Turba Maria Elena, Rombolà Elisabetta. Il Progetto Nebbia - Racconti e Risvolti,

www.hovawart.it 2016

http://www.hovawart.it/joomla/progetto-nebbia/166-il-progetto-nebbia-raccontie-risvolti

Ivansson Emma L., Megquier Kate, Kozyrev Sergey V., Murén Eva, Baranowska Körberg Izabella, Swofford Ross, Koltookian Michele, Tonomura Noriko, Zeng Rong, Kolicheski Ana L., Hansen Liz, Katz Martin L., Johnson Gayle C., Johnson Gary S., Coates Joan R., Lindblad-Toh Kerstin.

Variants within the SP110 nuclear body protein modify risk of canine degenerative myelopathy. PNAS 2016 113: E3091-E3100. http://www.pnas.org/content/113/22/E3091.full.pdf?with-ds=yes