Stellungnahme des HOVAWART-CLUB e.V.

zur Erbkrankheit „Degenerative Myelopathie” (DM)

Der Hovawart-Club e.V. klärt über ein Krankheitsbild auf, das immer mehr Hundeliebhaber beschäftigt:

die beim Hovawart zum Glück sehr seltene Degenerative Myelopathie (DM).

Ein Überblick über den aktuellen Stand der Forschung im Hinblick auf den Einfluss auf die Zucht von

HC-Zuchtbeirat Dr. Jens Kerl.

Wie verläuft die Erkrankung?

Erste Symptome der DM treten in der Regel im höheren Alter auf, etwa ab dem achten Lebensjahr. Zuerst sind die Pfoten der Hinterläufe betroffen: Die normalen Rückstellreflexe beim Laufen gehen verloren, so dass die Pfote(n) beim Auffußen nicht mehr automatisch mit den Ballen nach unten aufgesetzt werden, sondern bisweilen nur mit den Zehenspitzen oder der Pfotenoberseite, was zum Laufbild des „Überkötens“ führt. Diese Krankheitsanzeichen entsprechen den Frühsymptomen einer ALS-Erkrankung (amyotrophe Lateralsklerose) beim Menschen, die in den meisten Fällen ebenfalls mit dem Verlust der Fußreflexe beginnt. Die Hinterhand des betroffenen Hundes wird zunehmend instabil, es treten immer mehr Lähmungserscheinungen auf. 

Unheilbare Erkrankung

Die meisten Hovawart-Besitzer lassen ihren an DM erkrankten Hund im Stadium der Hinterhandlähmung vom Tierarzt erlösen. Nach den bisherigen Erkenntnissen ist die fortschreitende DM-Erkrankung für den Hund offensichtlich nicht mit Schmerzen verbunden, da auch die Schmerz-Reizleitung verloren geht. Die Lebensqualität des gelähmten Hovawarts wird aber natürlich trotzdem stetig schlechter, so dass dem geliebten Gefährten das Schlimmste durch Einschläfern erspart werden kann. 

Es gibt keine kausale Therapie, die Ursache der DM kann also nicht behoben werden. DM ist nicht heilbar! Die Erkrankung führt immer zum Tod des Hundes. Die Diagnose DM lässt sich nur nach dem Ableben des vierbeinigen Patienten durch eine Gewebe-Untersuchung im Labor (Histologie) sichern. Wichtig: Alle am lebenden Hund möglichen Untersuchungsmethoden können zwar Hinweise auf DM ergeben, erlauben aber keine eindeutig gesicherte Diagnose.

Was ist eine Myelopathie?

Myelopathie bezeichnet, kurz gesagt, den Abbau von Myelin durch eine (degenerative) Erkrankung. Was aber ist Myelin und welche Funktion hat es? Myelin ist eine fettreiche Substanz, die von besonderen Zellen gebildet wird, und die in mehrfachen Wickellagen um Nervenfasern herumwächst. Sie hat die physikalische Funktion einer elektrischen Isolierung der Nervenfasern gegenüber dem Umgebungsmilieu. U.a. schützen sogenannte Superoxiddismutasen diese Isolierhüllen vor der Zerstörung durch stets im Körper vorhandene freie Radikale. 

Achtung, jetzt kommt ein komplizierter Satz: Die Superoxiddismutase 1 (SOD1) ist ein hoch wirksamer Radikalfänger, der die Radikale zunächst in Wasserstoffperoxid (H2O2) umwandelt, welches dann von der Glutathionperoxidase weiter zu völlig harmlosem Wasser abgebaut wird. 

Zwei Mutationen beim Hund

Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursache der ALS beim Menschen konnten bereits 160 Mutationen des SOD1-Gens erkannt werden. Im Zusammenhang mit der Erforschung der Ursachen für DM beim Hund wurden bisher zwei Mutationen des SOD1-Gens (SOD1:c.118G>A und SOD1:c.52A>T) identifiziert (Awano et al. 2009). Die Mutation SOD1:c.118G>A tauscht eine einzige Base Guanin (G) gegen Adenin (A) aus und die Mutation SOD1:c.52A>T ein Adenin (A) gegen ein Thyrosin (T). Wenn das SOD1 seine Funktion verliert und weitere Radikalfänger (z.B. SOD2) versagen, ist das Myelin den Angriffen von Radikalen schutzlos ausgesetzt. Es wird daher zersetzt (im Rückenmark zuerst im unteren Ende der Brustwirbelsäule und am Anfang der Lendenwirbelsäule). Durch die fehlende Isolierung gehen die Nervenfasern selbst zugrunde.

(Wie) wird DM vererbt?

Ob die oben beschriebene Punktmutation des SOD1 Erbgutes bei reinerbigen Trägern der mutierten Form  (autosomal rezessiver Erbgang) ausreicht, um die Radikalfängerfunktion derartig zu beeinträchtigen, dass die Erkrankung zum Ausbruch kommt, muss nach den bis jetzt vorliegenden Ergebnissen und Erfahrungen bezweifelt werden. Weitere oder auch ganz andere Faktoren müssen offensichtlich dazu kommen, damit die Erkrankung auftritt.

In einigen Hovawart-Linien konnten in der Vergangenheit familiäre Häufungen der DM beobachtet werden, was für eine Vererbung der Krankheitsanlage(n) spricht. Für die Mutation SOD1:c.118G>A ist seit einigen Jahren ein Gentest verfügbar, der bisher schon weltweit u.a. zur Sondierung der Häufigkeit dieser Mutation bei verschiedenen Hunderassen bzw. Mischlingen genutzt wurde. Die größte Studie dazu wurde in den USA an der Columbia University durchgeführt (Zeng et al. 2014). Diese hat die Veranlagung zur SOD1-Mutation an 35.359 Hunden (222 Hunderassen und Mixe) getestet und die Mutation SOD1:c.118G>A in 149 Hunderassen und in Mischlingen gefunden, während die Mutation SOD1:c.52A>T ausschließlich beim Berner Sennenhund nachweisbar war.

SOD1 allein „reicht” nicht

Alle Studien weisen derzeit darauf hin, dass das Vorliegen der Mutation SOD1:c.118G>A homozygot auf beiden Allelen (A/A) alleine nicht zur Ausprägung von Krankheitssymptomen führt (unvollständige Penetranz). Mindestens ein weiteres modifizierendes genetisches Merkmal muss offensichtlich zusätzlich vorhanden sein, damit es phänotypisch zur Erkrankung kommt und DM-Symptome am Hund auftreten. Die einzige bisher verfügbare Studie zur Frage des Zusammenhangs von homozygoter SOD1-Mutation (A/A) und Auftreten von DM-Symptomen bzw. dem Sterben an der DM-Erkrankung weist auf eine Penetranz von 11% hin (Preisinger & Jacobs 2016). Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass 89% der Tiere mit homozygoten A/A-Anlagen NICHT an DM erkranken.

Es gibt bereits einige Untersuchungen an Populations-repräsentativen Stichproben von Hovawart-Populationen zur Allelfrequenz der SOD1:c.118G>A Mutation (Club Français du Hovawart, Gentilini/HCI 2016, Preisinger & Jacobs 2016). Im Mittel ergeben sich Genotyp-Anteile der Varianten (G/G) von 45%, (G/A) von 45% und (A/A) von 10%. Somit ist aus 10% Anlagen-Typ (A/A) und davon wiederum 11% Penetranz derzeit mit einer Belastung von etwa 1,1% der Hovawartpopulation für die phänotypische Ausprägung einer DM zu rechnen. 

Im Jahr 2016 wurde von Ivansson et al. eine erste Studie vorgestellt, die ein Kandidaten-Gen als Modifikator für die SOD1 A/A-Veranlagung auf Chromosom 25 des Hundegenoms identifizierte. Beim Welsh Corgi Pembroke senkte die Ausprägung dieses zusätzlichen Gens ganz wesentlich das Lebensalter beim Auftreten der ersten DM-Symptome und damit auch das Sterbealter (Ivansson et al. 2016). Mit anderen Worten: Das Zusatzgen sorgt beim Corgi dafür, dass seine Träger früher erkranken und früher sterben.

Züchterische Maßnahmen im HC

Der Hovawart-Club e.V. verpflichtet sich in seiner Zuchtordnung, Erbkrankheiten zu bekämpfen. Im Fall der DM ist der Erbgang derzeit allerdings immer noch unklar (s.o.), so dass der HC momentan seinen ZüchterInnen und DeckrüdenbesitzerInnen keine Auflagen macht bzgl. der verpflichtenden Durchführung eines Tests auf SOD1-Mutation vor einem Zuchteinsatz. 

Der von der Firma Laboklin angebotene Test auf die Mutation SOD1:c.118G>A kann möglicherweise einen Teil der genetischen Information, die zur Ausprägung einer DM-Erkrankung führt, aufklären. Nach der derzeitigen Studienlage besteht das höchste Erkrankungsrisiko für Tiere mit der homozygoten Anlage des mutierten SOD1-Gens (A/A). Zeng et al. (2014) konnten an 168 histologisch gesicherten DM-Fällen zeigen, dass davon 93,5% die SOD1-Allelkombination (A/A) hatten, 5,4% die Kombination (G/A) und 1,2% die Kombination (G/G). 

Das histologische DM-Netzwerk

Insgesamt fehlen Untersuchungen, die genetische Informationen mit der nur nach dem Tod per Gewebeuntersuchung des Rückenmarks feststellbaren Diagnose DM in Zusammenhang bringen. Um dies zu fördern, wurde das histologische DM-Netzwerk gegründet. Dieses DM-Netzwerk wurde jedoch auch zwei Jahre nach seiner Gründung noch nie in Anspruch genommen. Diese Erfahrung verstärkt den schon vorher existierenden Eindruck, dass die DM beim Hovawart offensichtlich eine der seltensten Erkrankungen überhaupt ist.

Was ist also züchterisch zu tun? Die auch im Hovawart-Club e.V. in den letzten zwei Jahren praktizierte Strategie, Verpaarungen an den Ergebnissen des SOD1-Tests zu orientieren, hat zur Ausselektion wertvoller Zuchttiere  geführt, ohne dass ein Effekt im Sinne der Beeinflussung einer Erkrankungsrate hätte nachgewiesen werden können. Da die DM Erkrankungsrate - auch wenn man gezielt nach erkrankten Tieren sucht - ohnehin verschwindend gering ist, vertritt der Hovawart-Club e.V. nach den jetzt vorliegenden Erkenntnissen die Ansicht, dass keine weiteren Zuchttiere anhand eines SOD1-Testergebnisses ausselektiert werden sollen.

Die DM hat keinen größeren Stellenwert als andere sehr seltene Erkrankungen beim Hovawart und sollte daher nicht länger dazu führen, die genetische Zuchtbasis noch weiter zu verkleinern. 

In einem Interview in der Zeitschrift „Der Jagdgebrauchshund“, das die Vorsitzende des Wissenschaftlichen Beirats des VDH, Dr. Dagmar Heydeck, mit dem Geschäftsführenden Gesellschafter des DNA-Labors Generatio Sol. GmbH Dr. Eberhard Manz führte, wurde diesen Aspekt ausführlich dargelegt. Der Hovawart-Club e.V. wird daher in der zukünftigen Zucht die Paarungsplanung wieder unabhängig von ggf. vorliegenden SOD1 Testergebnissen vornehmen.

 

Dr. Jens Kerl

Zuchtbeirat Hovawart-Club e.V.

für den Vorstand des Hovawart-Clubs e.V. 

Literatur und Quellen

Awano T, Johnson GS, Wade CM, Katz ML, Johnson GC, Taylor JF, Perloski M, Biagi T, Baranowska I, Long S, March PA, Olby NJ, Shelton GD, Khan S, O’Brien DP, Lindblad-Toh K, Coates JR.

Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:2794–2799. [PubMed: 19188595]
http://www.pnas.org/content/106/8/2794.full.pdf?with-ds=yes

Zeng R., Coates J.R., Johnson G.C., Hansen L., Awano T., Kolicheski A., Ivansson E., Perloski M., Lindblad-Toh K., O'Brien D.P., Guo J., Katz M.L., Johnson G.S.
Breed Distribution of SOD1 Alleles Previously Associated with Canine Degenerative
Myelopathy. J Vet Intern Med 2014, 28: 515–521. doi:10.1111/jvim.12317
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvim.12317/epdf

Preisinger Eva, Jacobs Sabine.

Degenerative Myelopathie. Der Hovawart (Vereinszeitung des Rassezuchtvereins für Hovawart-Hunde e.V.) 09/2016, 8-9

Club Français du Hovawart

(Öffentliche Datenbank von Gesundheitsuntersuchungen) http://www.hovawart.fr/spip.php?article108

 

Gentilini Fabio, Turba Maria Elena, Rombolà Elisabetta. Il Progetto Nebbia - Racconti e Risvolti,

www.hovawart.it 2016

http://www.hovawart.it/joomla/progetto-nebbia/166-il-progetto-nebbia-raccontie-risvolti

Ivansson Emma L., Megquier Kate, Kozyrev Sergey V., Murén Eva, Baranowska Körberg Izabella, Swofford Ross, Koltookian Michele, Tonomura Noriko, Zeng Rong, Kolicheski Ana L., Hansen Liz, Katz Martin L., Johnson Gayle C., Johnson Gary S., Coates Joan R., Lindblad-Toh Kerstin.

Variants within the SP110 nuclear body protein modify risk of canine degenerative myelopathy. PNAS 2016 113: E3091-E3100. http://www.pnas.org/content/113/22/E3091.full.pdf?with-ds=yes

 

Heydeck D, Manz E. Gentests in der Hundezucht. Der Jagdgebrauchshund 4/2019, 6-9.